дефекты аполипопротеинов

Аполипопротеины (апоЛП) — белковая часть липопротеинов, формирующих липопротеины высокой плотности (ЛВП), липо-протеины низкой плотности (ЛНП), липопротеины очень низкой плотности (ЛОНП) и хиломикроны плазмы. Различают 8 основных типов апоЛП — A-I, А-П, A-IV, В, C-I, С-Н, C-III и Е. Дефекты генов, кодирующих апоЛП, могут играть ключевую роль в развитии атеросклероза и многих других заболеваний.

— A-I (*107680, Ilq23, генЛРОЛЛ 21 аллель,R) — основной компонент ЛВП, концентрация в плазме — 1,0-1,5 мг/мл. АпоЛП A-I — кофермент лецитин-холестерин ацилтрансфе-разы, а также лиганд для рецепторов к ЛВП. Стимулирует выход холестерина из клеток. Синтезируется в печени и тонкой кишке. Идентичен простациклину PGI2. Стабилизация PGI2 с участием ЛВП и апоЛП A-I — защитный механизм, препятствующий агрегации тромбоцитов в месте повреждения сосудов, с чем может быть связана протективная роль ЛВП при ИБС. Недостаточность апоЛП A-I проявляется низким уровнем ЛВП

— Болезнь Танжье, или анальфалипопротеинемия

— Недостаточность лецитин-холестерин ацил-трансферазы. Клиника недостаточности:

— Катаракта

— Старческая дуга

— Язва желудка или двенадцатиперстной кишки

— Амилоидов печени

— Почечная недостаточность (наиболее распространённая причина смерти)

— Сенсомоторная полиневропатия

— Раннее нарушение функций вегетативной нервной системы

— Атеросклероз коронарных артерий

— Приобретённая сердечная недостаточность

— Ксантелазмы

— Ксантома шеи

— Начало в 20-40 лет

— Летальный исход после 7-12 лет болезни. Лабораторно:

— Отложение амилоида

— Амилоидоз системный

— Гипертриглицеридемия со снижением ЛВП без атеросклероза.

— А-Н (*107670, Iq21-q23, ген АРОА2), как и апоЛП A-I, относят к основным липопротеинам в составе ЛВП и хило-микронов. Функция неясна.

— A-IV (*107690, кнАРОА4, 2 изоформы, выраженный полиморфизм, R) входит в состав ЛВП и хиломикронов. Влияет на метаболизм апоЛП A-I и В.

— В (* 107730, 2р24-р23, ген АРОВ, около 20 дефектных аллелей, R) - основной апоЛП хиломикронов, ЛНП и ЛНОП. Содержится в плазме в 2 основных формах — апоЛП В-48 и апоЛП В-100. Первый синтезируется исключительно в кишечнике, а второй (лиганд для рецептора ЛНП) — в печени. В-100 отсутствует при некоторых типах абеталипопротеинемии. Клиника недостаточности:

— ИБС

— Ксантомы кожи и сухожилий

— Прогрессирующая демиелинизация ЦНС

— Атаксия

— Акантоцитоз

— Стеаторея. Лабораторно:

— Гипо-беталипопротеинемия

— Гиперхолестеринемия.

— СI (*107710, 19ql3.2, генЛРОС/) находится в ЛОНП, ЛВП и хиломикронах.

— С-П (*207750, 19ql3.2, ген АРОС2, не менее 12 дефектных аллелей, р) - фактор активации липопротеин липазы. Клиника недостаточности:

— Панкреатит

— Боль в эпигастрии

— Гепатоспленомегалия (реже, чем при недостаточности липопротеин липазы)

— Сахарный диабет

— Ксантомы.

— С-Ш (*107720, Ilq23, ген АРОСЗ) содержится в ЛОНП, ЛВП и хиломикронах. Недостаточность проявляется гиперт-риглицеридемией. Носители гаплотипа 211 имеют меньший, а гаплотипа 222 — больший риск гипертриглицеридемии.

— D (*107740, 3pl4.2-qter, ген APOD) относят к семейству а(2р)-микроглобулинов, или липокалинов (например, ретинолсвязывающий протеин). Входит в состав ЛВП, составляя 5% общих ЛВП; функция неясна.

— Е (*107741, 19q, ген АРОЕ, выраженный полиморфизм, аллель Е4 связан с повышенным риском болезни Альцхайме-ра, р, псевдодоминирование) - транспортный белок липидов, находящихся в ЛОНП, хиломикронах и продуктах их распада. Повышен у больных с III типом гиперлипидемии. В норме продукты распада хиломикронов и ЛОНП быстро элиминируются из тканей внутренней среды рецептор-опосредованным эндоцитозом в печени. АпоЛП Е - основной липопротеин хиломикронов, связывающийся со специфическими рецепторами в гепатоцитах. АпоЛП Е необходим для нормального катаболизма богатыми триглицеридами липоп-ротеинов. Клиника недостаточности:

— Повышенный риск и более ранний дебют ИБС

— Ксантомы

— Нарушение толерантности к глюкозе. Лабораторно:

— Гиперхолестеринемия и гипертриглицеридемия

— Нарушение клиренса хиломикронов и продуктов распада ЛОНП. Менее распространённые типы апоЛП

— F (107760, ген APOF) — один из основных апоЛП плазмы. Липопротеины, содержащие апоЛП F, участвуют в транспорте и/или этерификации холестерина.

— Н (*138700, 17q23-qter, ген АРОН) участвует в процессах коагуляции и образовании антифосфолипидных AT. . J (*185430, 8р21, ген APOJ).

— Lp(a) (*152200, 6q27, ген LPA, выраженный полиморфизм, R) связан с повышенным риском атеросклероза и его осложнениями — ИМ и инсультом. См. также Дисбеталипопротеинемия, Атеросклероз, Гиперлипидемия, Гиперхолестеринемия Сокращение. АпоЛП — аполипопротеин МКБ. Е78 Нарушения обмена липопротеидов и другие липидемии MIM 107680 А 1,107670 А-Н, 107690 A-1V, 107730 В, 107710 СI. 207750 С-11,107720 С-Ш, 107740 D, 107741 Е, 107760 F, 138700 Н, 185430 J, 152200 Lp(a) Примечания

— Липопротеины — сложные белки, комплексы липидов с белками; содержатся преимущественно в биологических мембранах и участвуют в транспорте веществ через них; обладают групповой специфичностью; по электрофоретической подвижности и плотности различают а-, В- и пре-В-липопротеины; определение содержания липопротеинов в крови имеет диагностическое значение; по константе флотации (плотности) их классифицируют следующим образом: хиломикроны (<0,93), ЛОНП (0,93-1,006), ЛНП (1,019-1,063), ЛВП (>1,21)

— АпоЛП могут выступать как

— лиганды, взаимодействующие с клеточными рецепторами к липопротеинам

— коферменты в метаболизме липидов

— структурные компоненты липопротеинов. Литература. Benlian P et al: Phenotypic expression in double heterpzygotes for familial hypercholesterolemia and familial defective apolipoprotein B-100. Hum. Mutat. 7: 340-345, 1996; Bickeboller et al: Apolipoprotein E and Alzheimer disease: genotype-specific risks by age and sex. Am. J. Hum. Genet. 60:439-446,1997; Booth DRet al: Hereditary hepatic and systemic amyloidosis caused by a new deletion/insertion mutation in the apolipoprotein Al gene. J. Clin. Invest. 97: 2714-2721, 1996: Dallinga-Thie GM et al: Complex с genetic contribution of the Apo AI-CIII-A1V gene cluster to familial combined hyperlipidemia: identification of different susceptibility haplotypes. J. Clin. Invest. 99: 953-961, 1997; Naganawa S et al: Intestinal transcription and synthesis of apolipoprotein Al is regulated by five natural polymorphisms upstream of the apolipoprotein CIII gene. J. Clin. Invest. 99: 1958-1965, 1997; Navab M et al: Mildly oxidized LDL induces an increased apolipoprotein J/paraoxonase ratio. / Clin. Invest. 99: 2005-2019, 1997; Payami et al: A prospective study of cognitive health in the elderly (Oregon brain aging study): effects of family history and apolipoprotein E genotype. Am. J. Hum. Genet. 60: 948-956, 1997; Plump AS et al: Apolipoprotein A-l is required for cholesteryl ester accumulation in steroidogenic cells and for normal adrenal steroid production. / Clin. Invest. 97: 2660-2671, 1996; Sanghera DK et al: Identification of structural mutations in the fifth domain of apolipoprotein H (beta-2-glycoprotein I) which affect phospholipid binding. Hum. Molec. Genet. 6: 311-316, 1997; Schaefer JR et al: Homozygous familial defective apolipoprotein B-100: enhanced removal of apolipoprotein E-containing VLDLs and decreased production of LDLs. Arteriosclerosis Thromb. Vase. ВЫ. 17: 348-353, 1997; Sullivan PM et al: Targeted replacement of the mouse apolipoprotein E gene with the common human APOE3 allele enhances diet-induced hypercholesterolemia and atherosclerosis./ ВЫ. Chem. 272: 17972-17980, 1997; Suzuki К et al: Plasma lipoprotein(a) levels and expression of the apolipoprotein(a) gene are dependent on the nucleotide polymorphisms in its 5-prime flanking region. /. Clin. Invest. 99: 1361-1366, 1997