недостаточность ферментов
Синдромы врождённых нарушений обмена веществ встречаются редко, но оказывают значительное влияние на физическое, интеллектуальное, психическое развитие и качество жизни (например, фенилкетонурия, гомоцистинурия, гликогенозы, синдромы ломкой Х-хромосомы и сотни других).
— Синдромы развиваются вследствие нарушений структуры или функции ферментов или важных для функционирования фермента белков (например, активаторов).
— Мутации генов, кодирующих структуру ферментов (в подавляющем большинстве — аутосомно-рецессивные заболевания — р), — преобладающая причина врождённых нарушений обмена веществ.
— Определённые этнические группы имеют повышенный риск специфических метаболических нарушений (например, болезнь Тэя-Сакса часто встречается в популяции евреев Ашкенази и канадцев французского происхождения).
— Метаболические врождённые нарушения могут сочетаться с избыточным накоплением вещества-предшественника, его токсических метаболитов или с дефицитом веществ, необходимых для нормального метаболизма.
— Заболеваемость, по оценке экспертов, всегда занижена (в первую очередь, из-за ошибок диагностики).
— В этой статье приведён алфавитный список ферментов, для которых известны клинические проявления, возникающие вследствие наследуемой недостаточности ферментов. Коды ферментов (КФ) приведены по Enzyme Nomenclature (NC-IUBMB, Комитет по Номенклатуре Международного Союза по Биохимии и Молекулярной Биологии). LCAT, см. Недостаточностьлецитин-холестерин ацилтрансферазы NADH-убихинон оксидоредуктаза митохондриального генома (КФ 1.6.5.3, 7 комплексов митохондриальной ДНК MTND1, MTND2, MTND3, MTND4, MTND4L, MTND5, MTND6; 516000-516007)
— ген MTND1: невропатия зрительного трваЛёбера (535000), болезнь
Альцхаймера (104300), болезнь Паркинсона (168600)
— ген MTND2: атрофия зрительного нерва Лебера
— ген MTND4: атрофия зрительного нерва Лебера, синдром MELAS, билатеральная катаракта
— гены MTND5 и MTND6: атрофия зрительного нерва Лебера. Аденилат киназа (* 103000, КФ 2.7.4.3, 9q34.1, известно 3 фенотипа) экспрессируется в эритроцитах и скелетных мышцах. При дефекте эритроцитарной формы (генЛА7, р) развивается гемолитическая анемия. Известна также недостаточность мышечной формы (102990, миокиназа, R), приводящая к злокачественной гипертермии после галотанового наркоза. Адениловой кислоты дезаминаза, см.
— Аденозин монофосфат дезаминаза
— в статье Недостаточность ферментов. Аденилосукциназы недостаточность, см.
— Аденилосукцинат лиаза
— в статье Недостаточность ферментов. Аденилосукцинат лиаза (* 103050, аденилосукциназа, КФ 4.3.2.2, 22ql3.1, ген ADSL, р). При недостаточности характерны выраженная задержка психомоторного развития, судорожные припадки, мышечная слабость. В крови, СМЖ повышенное содержание риботидов сукциниладенозина и сукци-ниламиноимидазол карбоксамида. У гомозигот тяжёлая форма аутизма (сукцинилпуринемический аутизм). Л-ра: Stone RL et al: A mutation in adenylosuccinate lyase associated with умственная отсталость and autistic features. Nature Genet. 1: 59-63, 1992. Аденин фосфорибозилтрансфераза (*102600, КФ 2.4.2.7, 16q24, ген APRT, не менее десятка дефектных аллелей [но-сительство около 0,1%, но значительно выше у японцев], р у европеоидов, R для аллеля APRT
— J[apan]) катализирует реакцию: аденозинмонофосфат
— дифосфат = аденин
— 5-фос-фо-а-Д-рибозо-1-дифосфат. Недостаточность фермента приводит к развитию в почках камней из 2,8-дигидроксиаденина. Клинически: уролитиаз без гиперурикемии и подагры. Эффективны диета с низким содержанием пуринов и аллопури-нол. Без лечения развивается почечная недостаточность. Лабораторно: камни из 2,8-дигидроксиаденина мягкие, коричнево-красные, но сероватые при высыхании; кристаллы в моче округлые, коричневатые. Синонимы: АМФ пирофос-форилаза, трансфосфорибозидаза. Л-ра: Engle SJ et al: Adenine phosphoribosyltransferase-deficient mice develop 2,8-dihydro-xyadenine nephrolithiasis. PNAS93: 5307-5312, 1996; Menardi С et al: Human APRT deficiency: indication for multiple origins of the most common Caucasian mutation and detection of a novel type of mutation involving intrastrand-templated repair. Hum. Mutat. 10: 251-255, 1997. 5-Аденозил-?-гомоцистеин гидролаза, см.
— Аденозилгомоцис-теиназа
— в статье Недостаточность ферментов. Аденозилгомоцистеиназа (* 180960, 5-аденозил-?-гомоцис-теин гидролаза, КФ 3.3.1.1, 20cen-ql3.1, ген SAHH, р) катализирует гидролиз 5-аденозил-/,-гомоцистеина до аденозина и L-гомоцистеина. Недостаточность фермента — одна из причин гиперметионинемии. Клиническая картина: лицевой дисморфизм, дефектные волосы и зубы, кардиомиопатия, отставание в умственном и двигательном развитии. Гиперметионинемия наблюдается также при наследственной тирозинемии (276700), недостаточности цистатион р-синтетазы (236200) и метионин аденозилтрансферазы (250850). Л-а: Arredondo-Vega FX et al: Isozyme and DNA analysis of human S-adenosyl-L-homocysteine hydrolase (AHCYU/wi. Hum. Genet. 53:157-167,1989; Labrune P et al: Familial hypermethioninemia partially responsive to dietary restriction. / Pediat. 117: 220-226, 1990. Аденозин дезаминаза, см.
— Недостаточность аденозиндезамина-зы
— в Иммунодефициты Аденозин монофосфат дезаминаза (адениловой кислоты дезаминаза, КФ 3.5.4.6, гены AMPD, R) существует в нескольких формах: М (мышечная,
— 102770, 1р21-р13, ген AMPD1), L (печёночная, 102771, 1р21-р13, тенАМРО2), Е (эритроцитарная,
— 102772, 2 изофермента, Hpl3-pter, ген AMPD3). Известны дефекты генов AMPD1 (недостаточность миоаденилат дезаминазы) и AMPD3 (клинические проявления эритроцитарной формы фермента не обнаружены)
— Тип М (I) специфичен для скелетной и сердечной мышц. Недостаточность миоаденилат дезаминазы — наиболее частая причина метаболических миопатий (мышечная слабость и подёргивания после физической нагрузки)
— Тип Е (III). Мутантные аллели широко распространены в Японии, Корее, Восточной Европе (носитель — каждый тридцатый житель). Л-ра. Morisaki Т et al: Molecular basis of AMP deaminase deficiency in skeletal muscle. PNAS 89: 6457-6461, 1992; Yamada Y et al: A point mutation responsible for human erythrocyte AMP deaminase deficiency. Hum. Moke. Genet. 3: 331-334, 1994. Аденозинтрифосфатаза (* 102800, АТФаза, КФ 3.6.1.3, р, также R). Для недостаточности фермента характерна несфе-роцитарная гемолитическая анемия. При редком дефекте эритроцитарной АТФазы в виде увеличенной активности (*#102900) развивается полицитемия. Аденозинтрифосфатаза (Сип-транспортирующая,
— 300011, Xql2-ql3 rmATPJA, N). Дефекты а-полипептида приводят к развитию синдромов Менкеса (309400), врождённой вялой кожи (300011) и Элерса-Данло-Русакова (304150, тип IX). Аконитаза. см.
— Миопатий вследствие недостаточности сукцинат-дегидрогеназы и аконитазы
— в статье Миопатий метаболические. Активатор плазминогена (*173370, КФ 3.4.21.68, 8р12-8рП, ген PLAT) - сериновая протеаза, активирующая превращение плазминогена в плазмин. При недостаточности (R) развивается тромбоэмболическая болезнь. р Аланин-оксоглутарат аминотрансфераза, см.
— ГАМК трансаминаза
— в статье Недостаточность ферментов. Алании глиоксилат аминотрансфераза (КФ 2.6.1.44), см. Ок-салоз (nl). Алкилдигидроксиацетонфосфат-КоА синтетаза жирных кислот, см Хондродисплазия точечная (nl). Алкоголь дегидрогеназа, см. Алкоголизм. Альдолаза, см. Недостаточность альдолазы. Альдостерон синтетаза, см.
— кортикостерон метил оксидаза
— в статье Недостаточность ферментов. Аминоадипиновая семиальдегид синтетаза, см. Гиперли-зинемия (nl). Аминоацил-гистидин дипептидаза, см.
— Карнозиназа
— в статье Недостаточность ферментов. Аминоацилаза, см. Болезнь Кэнэвэн (nl). у-Аминобутират трансаминаза, см.
— ГАМК трансаминаза
— в статье Недостаточность ферментов. 8-Аминолевулинат дегидратаза (* 125270, порфобилино-ген синтетаза, КФ 4.2.1.24, 9q34, ген ALAD, кофактор -цинк, несколько изоферментов, не менее 7 мутантных аллелей, наследуемых как р, так и R). Гемолитическая анемия, острая порфирия, а также предрасположенность к отравлению свинцом — основная патология при недостаточности фермента. См. также
— Биосинтез тема
— в статье Порфирия. 6-Аминолевулинат синтетаза (КФ 2.3.1.37) см. Анемии сиде-робластные, Порфирия. Аминометилтрансфераза (система катаболизма глицина, КФ 2.1.2.10), см. Глицинемия. Аргиназа, см. Недостаточность ферментов цикла мочевины. Аргининосукцинат лиаза, см. Недостаточность ферментов цикла мочевины. Аргининосукцинат синтетаза, см. Недостаточность ферментов цикла мочевины. Арилсульфатаза (КФ 3.1.6.1 [сульфатаза в арил-сульфат сульфогид-ролаза]). см. Лейкодистрофия метахроматическая (арилсульфатаза А, КФ 3.1.6.8, 250100), Мукополисахаридозы (арилсульфатаза В, КФ 3.1.6.12,253200), Ихтиоз (арилсульфатаза С, КФ 3.1.6.2,308100),Jfo
— -дродисплазия точечная (арилсульфатаза Е, 302950, см. nl), Сульфа-тидоз (множественная недостаточность сульфатаз, см. nl). Арилэстераза, см.
— Параоксаназа
— в статье Недостаточность ферментов. Ароматаза — фермент (* 107910, эстроген синтетаза, КФ 1.14.14.1,15q21.1, ген СКР79) из семейства цитохромов Р450 — в яичниках, плаценте, мышцах, печени, жировой ткани, мозге, волосяных фолликулах катализирует образование ароматических С18 эстрогенов из С19 андрогенов (ароматизация)
— Плацен-та.. Активность ароматазы критична для защиты женского плода от маскулинизации и матери от вирилизации
— Недостаточность ароматазы (р): женский половой инфантилизм, первичная аменорея, при рождении — фенотип ложного гермафродитизма, поликистозные яичники
— Увеличение активности ароматазы (SR, только у генетических мальчиков) -гинекомастия. Л-ра. Mullis РЕ et al: Aromatase deficiency in a female who is compound heterozygote for two new point mutations in the P450(arom) gene: impact of estrogens on hypergonadrotropic hypogonadism, multicystic ovaries, and bone densitometry in childhood. /. Clin. Endocr. Metab. 82: 1739-1745, 1997; Simpson ER et al: Expression of the CYP19 (aromatase) gene: an unusual case of alternative promoter usage. FASEB J. 11: 29-36, 1997. N-Аспартил B-гликозаминидаза. см. Аспартилгликозаминурия. Аспартоацилаза, см. Болезнь Кэнэвэн(п1). АТФ синтетаза, см. Недостаточность ферментов дыхательной цепи. Ацетальдегид дегидрогеназа, см. Алкоголизм. N-Ацетил-а D-галактозаминидаза, см. Ангиокератома, Болезнь Фабри. N-Ацетил-а-О-глюкозаминидаза (КФ 3.2.1.50), см.
— мукополи-сахаридоз типа 111В
— в Мукополисахаридозы. N-Ацетилглутамат синтетаза (КФ 2.3.1.1, ген NAGS). При недостаточности фермента (*237310) развивается гиперам-мониемия. N-Ацетилглюкозаминил трансфераза II, см. Анемия дизэрит-ропоэтическая врождённая, тип II (nl). N-Ацетилглюкозамин-6-сульфатаза (КФ 3.1.6.14), см.
— мукопо-лисахаридоз типа IIID
— в Мукополисахаридозы. Ацетилгидролаза фактора активации тромбоцитов (*601690, 6р21.1-р12, ген PAFAH2). При недостаточности фермента (р) высок риск развития СКВ и тяжёлых форм бронхиальной астмы. У 4% японцев не экспрессируется один из аллелей. Ацетил-КоА ацетилтрансфераза (КФ 2.3.1.9, ацетил-КоА С-ацетилтрансфераза <> ацетоацетил-КоА тиолаза). Известно 2 формы ацетил-КоА ацетилтрансферазы
— Ацетил-КоА ацетилтрансфераза 1 (*203750, Ilq22.3-q23.1, генАСАТ1, 8 му-тантных аллелей, р). Основное проявление заболевания (дефект катаболизма изолейцина) — тяжёлый метаболический ацидоз, экскреция 2-метил-З-гидроксимасляной кислоты
— Заболевание неточно называют: кетотиолазы недостаточность, р-кетотиолазы недостаточность, 3-оксотиолазы недостаточность
— Л-ра. Fukao Т et al: Identification of three mutant alleles of the gene for митохондриальная acetoacetyl-coenzyme A thiolase: a complete analysis of two generations of a family with 3-ketothiolase deficiency. / Clin. Invest. 89: 474-479, 1992; Molecular studies of mitochondrial acetoacetyl-coenzyme A thiolase deficiency in the two original families. Hum. Mutat. 2: 214-220, 1993
— Ацетил-КоА ацетилтрансфераза 2 (*100678, 6q25.3-q26, re
— ACAT2, р). Характерно тяжёлое отставание в умственном развитии. Ацетил-КоАатлюкозаминид N-ацетилтрансфераза (КФ 2.3.1.78), см.
— Мукополисахаридоз типа IIIC
— в Мукополисахаридозы. Ацетил-КоА карбоксилаза (КФ 6,4.1,2) катализирует реакцию: АТФ
— ацетил-КоА
— НС03~ = АДФ
— фосфат + малонил-КоА. Известно 2 изоформы фермента: а- (*200350, 17q21, генЛСС/4) и0 (*601557, 12q24.1, генЛССй). Зарегистрирована недостаточность а-формы в виде гипотонической миопатии, множественных неврологических признаков и экскреции метаболитов гексаноевой кислоты. Л-ра: На J et al: Cloning of human acetyl-KoA carboxylase-p and its unique features. PNAS93: 11466-11470, 1996; UllrichCKet al: Assignment of acetyl-KoA carboxylase-p (ACACB) to human chromosome band 12q24.1 by in situ hybridization. Cytogenet. Cell Genet. 77: 176-177, 1997. N-Ацетилглюкозаминилфосфотрансфераза (КФ 2.7.8.17,4q21-4q23, ген GNPTA), см. Муколипидоз. Ацил-КоА дегидрогеназа, см. Дефекты ацил-КоА дегидрогеназ. Ацил-КоА оксидаза, см. Адренолейкодистрофия. Биотинидаза (*253260, КФ 3.5.1.12, Зр25, ген BTD, р). При дефектах гена возникает множественная недостаточность карбоксилаз. Клинически: грубые нарушения функций многих органов и систем, включая глухоту, слепоту, судорожные припадки, отставание в умственном развитии, дерматозы, кетоацидоз. Лабораторно: ацидурия, гипераланинемия. Валин трансаминаза(*277100, КФ 2.6.1.66). Недостаточность фермента (р) ведёт к развитию валинемии. Клинически: рвота, слабость, гиперкинезы. и-Галактозидаза. см. Ангиокератома, Болезнь Фабри. р-Галактозидаза, см. Мукополисахаридозы,
— Нейраминидаза
— в статье Недостаточность ферментов. Омгр-Галактозидаза, см. Ганглиозидозы. а-МТалактозаминидаза см. Ангиокератома, Болезнь Фабри. Галактозилцерамидр-галактозидаза, см. Болезнь Краббе. 3-р-О-Галактозил трансфераза I (230430, КФ 2.4.1.133) принимает участие в образовании комплексов белка с хонд-роитин сульфатами (кофактор - марганец). Рецессивные формы недостаточности фермента зарегистрированы при некоторых типах синдрома Элерса-Данлд-Русакова, идиопатичес-ких анемиях и тромбоцитопениях. Галактокиназа, см. Галактоземия (nl). Галактозо-1-фосфатуридилтрансфераза, см. Галактоземия (nl). Галактозоэпимераза, см. Галактоземия (nl). ГАМК трансаминаза(*137150, у-аминобутират аминотран-сфераза, КФ 2.6.1.19, ген GABAT) участвует в метаболизме ГАМК, при недостаточности фермента (р) наблюдают отставание психомоторного развития, гиперрефлексию, возможно ускорение роста тела. Лабораторно: в СМЖ увеличено содержание ГАМК, гомокарнозина, В-Аланина. Синонимы: у-аминобутират трансаминаза, ГАМК трансфераза; В-Аланин-оксог-лутарат аминотрансфераза. См. также карнозиназа. глутаматде-карбоксилаза, сукцинат-полуальдегид дегидрогеназа в статье Недостаточность ферментов. Л-ра: Osei YD; Churchich JE.: Screening and sequence determination of a cDNA encoding the human brain 4-aminobutyrate aminotransferase. Gene 155: 185-187, 1995. Гексозаминидаза (*268800, p-N-ацетилгексозаминидаза, КФ 3.2.1.52, множество мутантных аллелей). Три изофермента (гексоза-минидаза А — а- и р-цепи, гексозаминидаза В — 2р, гексозаминида-за S — 2<х), из которых только гексозаминидаза A (15q23-q24, ген НЕХА) при участии белка-активатора участвует в деградации GM2~ ганглиозидов. Тэя-Сакса болезнь развивается при дефектах а-цепи, Сэндхоффа болезнь — р-цепи (5q31.3-5q33.1, ген НЕХВ). Синонимы: р-Гексозаминидаза, N-Ацетил-р-глюкозаминидаза. См. Ганглио-зидоз GM2 Гексокиназа (КФ 2.7.1.1) катализирует реакцию: АТФ
— D-гексоза = АДФ
— D-гексозо-б-фосфат. Различают 5 изо-форм фермента: 1 (* 142600, специфичная для эритроцитов, локус 10q22, ген НК1), 2 (601125, мышечная, хр. 2); 3 (142570, гексокиназа лейкоцитов, 5q35.2), 4 (138079, глюкокиназа, 7р15, ген GCK), 5 (142550, гексокиназа сперматогенных клеток). При недостаточности гексокиназы 1. (#235700, р) развивается гемолитическая анемия (желтуха, спленомегалия, холелитиаз, холецистит, нормохромная несфероцитарная анемия). При недостаточности гексокиназы 4 (#125851,R) развивается юношеская форма сахарного диабета типа II относительно доброкачественного течения. Л-ра: Bianchi M, Magnani М: Hexokinase mutations that produce nonspherocytic hemolytic anemia. Blood Cells Molecules Dis. 21: 2-8, 1995; Murakami К et al: Identification of the cDNA for human red blood cell-specific hexokinase isozyme. Blood 89: 762-766, 1997. Геликаза, см.
— Синдром Юберга-Марсиди
— (nl). Гем синтетаза, см.
— Феррохелатаза
— в статье Недостаточность ферментов. Гепаран итлюкозаминид N ацетилтрансфераза (КФ 2.3.1.78), см.
— Мукополисахаридоз типа IIIC
— в Мукополисахаридозы. Гепаран N-сульфатаза; см.
— сульфамидаза
— в статье Недостаточность ферментов. Гиалуронидаза, см.
— Мукополисахаридоз типа 9
— в Мукополисахаридозы. ЗТидроксиацил-КоА дегидрогеназа (бифункциональный фермент, р-гидроксиацил дегидрогеназа, р-кеторедуктаза,
— 261515, КФ 1.1.1.35, 3q26.3-q28). Клиническая картина: см. Адренолейкодистрофия (отличия: в плазме нормальные уровни фи-тановой и i-пипеколевой кислот. См. также Адренолейкодистрофия (Генетика и биохимия), Недостаточность гидроксиацил-КоА дегидрогеназы. Л-ра. Suzuki Y et al: D-3-hydroxyacyl-KoA dehyd-ratase/D-3-hydroxyacyl-KoA dehydrogenase bifunctional protein deficiency: a newly identified peroxisomal disorder. Am. J. Hum. Genet. 61: 1153-1162, 1997. Гидроксиацил КоА дегидрогеназа длинноцепочечная, см. Недостаточность гидроксиацил-КоА дегидрогеназы. 3-Гидроксиизобутират дегидрогеназа (236795, КФ 1.1.1.31, р). Ацидемия (органические кислоты), эпизоды ке-тоацидоза, симптоматика со стороны ЦНС, микроцефалия. Л; да. Chitayat .D et al: Brain dysgenesis and inborn intracerebral calcification associated with 3-hydroxyisobutyric aciduria. J. Pediat. 12.1: 86-89, 1992; Ко F-J et al: 3-Hydroxyisobutyric aciduria: an inborn error of valine metabolism. Pediat. Res. 30: 322-326, 1991. рТидроксиизобутирил КоА деацетилаза (*250620, КФ 3.1.2.4). При недостаточности (р) развивается метилакрила-цидурия. Клинически: дисморфия лицевого скелета; множественные аномалии позвонков, тетрада Фалло, агенезия мозолистого тела. Лабораторно: экскреция с мочой цистеина и цистамина, конъюгированных с метакриловой кислотой. 11-р/18
Тидроксилаза, см.
— Кортикостерон метил оксидаза
— в статье Недостаточность ферментов. 1-а-Гидроксилаза кальцидиола, см. Рахит наследственный. 11 р-Гидроксилаза стероидов, см.
— Кортикостерон метил оксидаза
— в статье Недостаточность ферментов. 21-Гидроксилаза, см. Синдром адреногенитальный. ЗТидрокси-3 метилглутарил КоА лиаза, см. Дефекты катаболизма лейцина. Гидроксипролин оксидаза (*237000, 4-гидрокси-/,-пролин оксидаза, КФ 1.1.1.104). При недостаточности (р) развивается гидроксипролинемия, микрогематурия, умственная отсталость; эпизоды психозов. 3 рТидроксистероид дегидрогеназа, см.
— Зр-дегидрогеназа
— в статье Синдром адреногенитальный. 11р
Тидроксистероид дегидрогеназа (*218030,16q22, ген HSD11B2, р). Микросомные изоферменты 11р-гидроксисте-роид дегидрогеназы катализируют взаимопревращение кор-тизола и кортизону. При недостаточности фермента развивается артериальная гипертензия, гиперкалиемия, ретинопатия. Л-ра: Wilson RC et al: A mutation in the HSD11B2 gene in a family with apparent mineralocorticoid excess, / Clin. Endocr. Metab. 80: 2263-2266,
1995. 17-р-гидроксистероид дегидрогеназа (КФ 1.1.1.62). Известны нарушения половой дифференцировки в виде мужского псевдогермафродитизма с гинекомастией (*264300,:р) и семейной формы поликистозной болезни яичника (с. 700). Идентификация генных дефектов и конкретной клинической формы затруднена. Классификация. По КФ, известно три 17-р-гидроксистероид дегидрогеназы
— КФ 1.1.1.62, 17-р-гидроксистероид дегидрогеназа (эстрадиол 17-р-дегидрогеназа, 17-кетостероид редуктаза). Реакция: эстрадиол-17-р
— NADP -
— -
— эстрон
— NADPH
— КФ 1.1.1.63, тестостерон 17-р дегидрогеназа. Реакция: тестостерон
— НАД
— > андрост-4-ен-3,17-дион
— NADH
— КФ 1.1.1.64, тестостерон 17-р дегидрогеназа (NADP+). Реакция: тестостерон
— NADP -
— андрост-4-ен-3,17-дион
— NADPH. Генетика и биохимия. Различают минимально три типа 17-р-гидроксистероид дегидрогеназы
— Тип 1 (*109684, 17qll-ql2, ген EDH17B2)
— Тип 2 (*109685, 16q24.1-q24.2, ген HSD17B2)
— Тип 3 (тестикулярная форма)
— Мужской псевдогермафродитизм (264300) развивается при мутации гена, кодирующего тип 3 фермента
— Семейные формы поликистозной болезни яичника — результат мутации генов HSD17B2 и EDH17B2
— Все гены 17-р-гидроксистероид дегидрогеназы характеризуются крайним полиморфизмом. Л-ра: Casey ML et al: 17-p-hydroxysteroid dehydrogenase type 2: chromosomal assignment and progestin regulation of gene expression in human endometrium./ Clin. Invest. 94: 2135-2141 1994; DurocherF etal: Mapping of the HSD17B2 gene encoding type II 17-p-hydroxysteroid dehydrogenase close to D16S422 on chromosome 16q24.1-q24.2. Genomics 25: 724-726, 1995; Geissler WM et al: Male pseudohermaphroditism caused by mutations of testicular 17-p-hydroxysteroid dehydrogenase 3. Nature Genet. 7: 34-39, 1994; Normand Т et al: Detection of polymorphisms in the estradiol 17-p-hydroxysteroid dehydrogenase II gene at the EDH17B2 locus on 17qll-q21 Hum. Molec. Genet. 2: 479-483, 1993. 18-рТидроксистероид дегидрогеназа, см.
— Кортикостерон метил оксидаза
— в статье Недостаточность ферментов. 20-а-Гидроксистероид дегидрогеназа, см.
— 3-р-дегидрогеназа
— в статье Синдром адреногенитальный. 4 Гидроксифенилпируват гидроксилаза, см. Тирозинемия. 25 Тидроксихолекальциферол 1-а-гидроксилаза, см. Рахит наследственный. Гипоксантин гуанин фосфорибозилтрансфераза, см.
— Синдром Лёша-Найена
— (nl). Гистидиназа (*235800, КФ 4.3.1.3, ген HAL, 12q22-q23, р) катализирует превращение гистидина в урокановую кислоту, расщепляемую уроканазой (см.). При недостаточности гистидиназы: гистидинемия, отставание в умственном развитии. Синонимы: гистидин аммоний-лиаза, гистидаза, гисти-дин а-дезаминаза. Примечание: гистидинемия — самый частый врождённый дефект метаболизма в Японии (1:8 400). Л-ра: Suchi M et al: Molecular cloning and structural characterization of the human histidase gene (HAL). Ceramics 29: 98-104, 1995. Гликоген синтетаза, см. Гликогенозы. Гликозиласпарагиназа, см. Аспартилгликозаминурия. Глицерат дегидрогеназа (КФ 1.1.1.29), см. Оксалоз (nl). Глицерол киназа, (*307030, КФ 2.7.1.30, Хр21.3-р21.2, ген GK, N). При недостаточности фермента: задержка роста, отставание в умственном развитии,остеопороз,патологические переломы, гипоплазия коры надпочечников с адренокор-тикальной недостаточностью, миопатия, рвота, метаболический ацидоз, гиперглицеролемия, глицеролурия. Глицин декарбоксилаза (пиридоксальфосфат-зависимая), см. Гли-цинемия. Глиоксилаза (глиоксилаза I [
— 138750, КФ 4.4.1.5, 6р, ген GL01, выраженный полиморфизм] и глиоксилаза II [
— 138760, КФ 3.1.2.6, 16р13.3, ген HAGH] последовательно катализируют конденсацию метилглиоксилата и восстановленного глу-татиона в S-лактоилтлутатион и его превращение в D-молоч-ную кислоту и глутатион). Недостаточность второго фермента (гидроксиацил глутатион гидролаза, R) может привести к эллиптоцитозу. Л-ра: Ridderstrom M et al: Molecular cloning, heterologous expression, and characterization of human glyoxalase II. J. Biol. Chem. 271: 319-323, 1996. Глутамат декарбоксилаза (КФ 4.1.1.15, кофактор — пи-ридоксальфосфат, 2 локуса: 2q31 [ген GAD],
— 266100], Юр 11.23 [ген GAD2, 138275]) катализирует превращение глу-таминовой кислоты в ГАМК. Мутации гена GAD1 (р) ведут к развитию фатальных и рано манифестирующих судорожных припадков, развивающихся ещё у плода. См. также ГАМК трансаминаза, карнозиназа, сукцинат-полуальдегид дегидрогеназа. Л-ра: Asada H et al: Decreased brain y-aminobutyric acid in mice lacking the 67-kDa isoform of glutamic acid decarboxylase. PNAS 94: 6496-6499, 1997. Глутаматформилтрансфераза (*229100, формиминотран-сфераза, КФ 2.1.2.5). При недостаточности фермента (р) развивается формиминоглутаматацидурия с отставанием в умственном и физическом развитии и мегалобластической анемией. у-Глутамилтрансфераза (*231950, у-глутамилтранспепти-даза, КФ 2.3.2.2, ген GGT1, другая форма — ген GGT2 [137181, 22qll.l2]) катализирует перенос глутамила глута-тиона на разные аминокислоты и дипептидные акцепторы. При дефектах гена GGTI (р): глутатионурия, умственная отсталость. у-Глутамилцистеин синтетаза (*230450, КФ 6.3.2.2, глу-тамат-цистеин лигаза [каталитическая субъединица, ген GLCLC, локус 6р12; регуляторная субъединица, ген GLCLR, локус 1р21-р22], р). Клинически: гемолитйческая анемия, позднего начала спиноцеребеллярная дегенерация, атаксия. Л-ра: Tsuchiya К et al: Mapping of the glutamate-cysteine ligase catalytic subunit gene (GLCLC) to human chromosome 6pl2 and mouse chromosome 9D-E and of the regulatory subunit gene (GLCLR) to human chromosome Ip21-p22 and mouse chromosome 3H1-3. Genomics 30: 630-632, 1995. Глутарил-КоА дегидрогеназа, см. Глутарацидурия (nl). Глутатион пероксидаза (КФ 1.11.1.9) катализирует восстановление пероксидов, оказывая тем самым протективный эффект на клетки. 4 гена GPX кодируют 4 формы фермента: эритроцитов и печени (*138320, GPX1, 3qll-ql2), гастроинтестинальная ("138319, GPX2, 14q24.1), плазмы (*138321, GPX3, хр. 5) и яичка (* 138322, GPX4). При недостаточности глутатион пероксидазы 1 (р) развивается гемолитйческая анемия. Примечание. Фермент (как и тироксин дейодиназа) содержит селен в виде селеноцистеина. Л-ра: Chu F-F: The human glutathione peroxidase genes GPX2, GPX3, and GPX4 map to chromosomes 14, 5, and 19, respectively. Cytogenet. Cell Genet. 66: 96-98, 1994; Polymorphism and chromosomal localization of the Gl-form of human glutathione peroxidase (GPX2) on 14q24.1 by in situ hybridization. Genomics 32: 272-276, 1996. Глутатион редуктаза (*138300, КФ 1.6.4.2, 8p21.1, ген GSR, р). При недостаточности фермента — гемолитйческая анемия. Л-ра: Lohr GW, Waller HD: Zur Biochemie einiger angeborener haemolytischer Anaemien. Folia Haemat. 8: 377-397, 1963. Глутатион синтетаза (601002, КФ 6.3.2.3, 20ql 1.2, ген GSS). При недостаточности фермента (231900, р) — врождённый дефект метаболизма в виде массивной экскреции 5-оксипролина, повышенного содержания 5-оксипролина в крови и СМЖ; тяжёлый метаболический ацидоз, наклонность к гемолизу, неврологическая симптоматика. Возможны генера-лизованная формы и форма с поражением исключительно эритроцитов. Глюкозамин 6 сульфатаза см.
— мукополисахаридоз типа IIID
— в Мукополисахаридозы. Глюкозамин 6 сульфатсульфатаза см.
— мукополисахзридоз типа 8
— в Мукополисахаридозы. Глюкозо 6 фосфат дегидрогеназа (Г-6-ФД, КФ 1.1:1.49,
— 305900, Xq28) важна для поддержания внутриклеточного содержания восстановленных нуклеотидов; наследуемая недостаточность фермента (N, крайний полиморфизм, более трёхсот аллельных вариантов) приводит к развитию анемий, фавизму, хронической гранулематозной болезни. Различают варианты фермента: вариант А и средиземноморский
— Вариант А встречают у афроамериканцев (быстро деградирующий изофермент, время полужизни — 13 дней)
— Средиземноморский вариант обнаруживают в основном у греков и итальянцев (крайняя нестабильность фермента, время полужизни -несколько часов), фактически активность изофермента отсутствует
— При варианте А или средиземноморском варианте недостаточности Г-6-ФД приём-препаратов, проявляющих окислительные свойства (сульфаннламиды, салицилаты, фенацетин), через 1-3 дня инкубационного периода вызывает острейший гемолитический криз. Последующее течение заболевания различно для двух вариантов фермента
— Вариант А. Происходит гемолиз предсуществовавшей эритроцитарной популяции. Гемолитический криз разрешается при образовании в костном мозге новых популяций эритроцитов с высокой активностью Г-6-ФД
— Средиземноморский вариант. Гемолиз приводит к разрушению почти всех эритроцитов. Показана трансфузия вплоть до полного выведения ЛС из организма. См. также Фавизм (nl), Анемия вследствие недостаточности Г-6-ФД(п1). Глюкозо-6-фосфат изомераза (*172400, КФ 5.3.1.9, 19ql3.1, ген GPI, не менее 5 аллелей, 91, р) приводит к развитию хронической гемолитической несфероцитарной анемии. Клинически: гемолитические кризы, желтуха, пигментные камни желчевыводящих путей, спленомегалия, мышечная слабость, атаксия, отставание в развитии. Синонимы: фо-сфоглюкозоизомераза, фосфогексозоизомераза, фосфогексозомутаза, оксоизомераза, гексозофосфатизомераза. Л-ра: Kanno et al: Molecular analysis of glucose phosphate isomerase deficiency associated with hereditary hemolytic anemia. Blood 88: 2321-2325, 1996. р-Глюкоцереброзидаза (*230800, р-глюкозидаза кислая, КФ 3.2.1.45, Iq21, ген GBA, около 50 дефектных аллелей, р). При дефектах гена GBA развивается болезнь Гоше. р-Глюкуронидаза (КФ 3.2.1.31), см. Мукополисахаридозы. Глюкуронил трансфераза (КФ 2.4.1.174), см.
— Синдромы Крйг-лера-Найара
— (nl). Гомогентизат 1,2 диоксигеназа, см. Алкаптонурия (nl). Гомоцистеин метилтетрагидро2фолат метилтрансферазы недостаточность, см.
— Метионин синтетаза
— в статье Недостаточность ферментов, а также Ацидурия метилмалоновая. Зр-Дегидрогеназа, см. Синдром адреногенитальный. Дезоксицитидин киназа (*125450, КФ 2.7.1.74, 4ql3.3-q21.1). При недостаточности фермента (R) наблюдается устойчивость к противовирусным и противоопухолевым ЛС. Дейодиназа (*274800, КФ 3.8.1.4). При недостаточности фермента (р): гипотиреоидизм, зоб, умственная отсталость, малый рост, низкое содержание Т ; постоянная экскреция йода с мочой. 4 17,20-Десмолаза, см.
— Нарушения синтеза и метаболизма тестостерона
— в Нарушения половой дифференцировал. Дигидрокснацетонфосфат ацилтрансфераза, см Хондродиспла-зия точечная (nl). Дигидролипоамид дегидрогеназа (246900, КФ 1.8.1.4, 7q31~7q32, ген DLD). При недостаточности (р) этого компонента пируватдегидрогеназного и 2-оксалоглутаратдегид-рогеназного комплексов развивается метаболический молочнокислый ацидоз с увеличенным содержанием в крови лак-тата и пирувата, эпизодами гипогликемии. Л-ра: HongYS et al: Identification of two mutations in a compound heterozygous child with ailiydrolipoamide dehydrogenase deficiency. Hum. Molec. Genet. 5: 1925-1930, 1996. Дигидропиримидиназа (222748, КФ 3.5.2.2). При недостаточности - метаболический ацидоз. ,/Lpj: Duran M et al: Dihydropyrimidinuria: a new inborn error of pyrimidine metabolism. / Inherit. Metab. Dis. 14: 367-ЭТО, 1991. Дигидропиримидин дегидрогеназа (*274270, КФ 1.3.1.2, 1р22, ген DPD [DPYD]). Недостаточность NADP+-фермента (р) приводит к развитию тяжёлого токсикоза после приёма антибластомного препарата фторурацила (стоматит, лейко- и тромбоцитопения, выпадение волос, диарея, потеря массы тела, мозжечковая атаксия и другая симптоматика со стороны ЦНС. Дигидрофолатредуктаза (* 126060, КФ 1.5.1.3, тетрагид-рофолат дегидрогеназа, 5qll-5q22, ген DHFR [несколько псевдогенов]) обратимо превращает дигидрофолат в тетрагидро-фолат (метотрексат — ингибитор реакции). При недостаточности фермента (R) развивается мегалобластической анемия. 2,4-Диеноил-КоА редуктаза (*222745, КФ 1.3.1.34, 8q21.3-8q21.3, ген DECK,) — один из ферментов р-окисления жирных кислот. При недостаточности фермента (р): респираторный ацидоз, гиперлизинемия (см. nl). Дийодтиронин 5'-дейодиназа, см.
— Тироксин дейодиназа
— в статье Недостаточность ферментов. р-Дикетоназа, см. Тирозинемия. Дипептидаза цитозольная, см.
— Карнозиназа
— в статье Недостаточность ферментов. 2,3-Дифосфоглицерат мутаза (222800, КФ 5.4.2.4, 7q31-q34, ген BPGM). При недостаточности фермента (р) развиваются гемолитическая анемия, желтуха, спленомегалия. ДНК лигаза(*126391, АТФ-зависимая лигаза 1,КФ 6.5.1.1, 19ql3.2-ql3.3, ген LIG1). Мутации гена LIG1 — одна из причин развития синдрома Блума. Л-ра: Bentley DJ et al: DNA ligase I is required for fetal liver erythropoiesis but is not essential for mammalian cell viability. Nature Genet. 13: 489-491. 1996. ДНК-топоизомераза, см. Атаксии-телеангиэктазия. Дофамин-р-гидроксилаза (*223360, КФ 1.14.17.1, 9q34, ген DBH) превращает дофамин в норадреналин, секретиру-ется из хромаффинных клеток и норадренергических терми-налей вместе с норадреналином, определение активности фермента в крови предложено для оценки т.н. симпатической активности. При недостаточности фермента (р) — орто-статическая гипотёнзия, мышечная слабость, эпизоды гипогликемии, низкое содержание в крови, моче, СМЖ адреналина и норадреналина при высоком содержании в средах организма дофамина. Л-ра: Robertson D et al: Dopamine p-hydroxylase deficiency: a genetic disorder of cardiovascular regulation. Hypertension 18: 1-8, 1991. Енолаза (*172430, фосфопируват гидратаза, КФ 4.2.1.11, ген EN01). При дефектах гена: сфероцитоз; компенсированная гемолитическая анемия. Желатиназа В (КФ 3.4.24.35, матричная металлопротеина-за 9, коллагеназа 5). При мутациях гена высок риск развития колобом, брахидактилии; агенезии почки. a-i-Идуронидаза (КФ 3.2.1.76), см. Мукополисахаридозы. Изовалерил-КоА дегидрогеназа, см. Дефекты катаболизма лейцина. Имидопептидаза. см.
— Пролидаза
— в статье Недостаточность ферментов. Индофенолоксидаза, см.
— Супероксид дисмутаза
— в статье Недостаточность ферментов. Инозин фосфорилаза, см.
— Пурин-нуклеозид фосфорилаза
— в статье Недостаточность ферментов. Йодид пероксидаза(*274500, КФ 1.11.1.8, 2р25, ген ТРО). При недостаточности йодид пероксидазы (р) возникает один из дефектов гормоногенеза щитовидной железы (ПА) — врождённый зоб. Йодтиронин 5'-монодейодиназа, см.
— Тироксин дейодиназа
— в статье Недостаточность ферментов. Калликреиновая протеаза, см.
— простатоспецифический Аг
— в
— Антиген
— (nl). Кальцидиол 1-монооксигеназа, см. Рахит наследственный. Кальцидиола 1 а гидроксилаза, см. Рахит наследственный. Карбамоилфосфат синтетаза, см. Недостаточность ферментов цикла мочевины. Карбоангидраза (КА, КФ 4.2.1.1, кофактор — цинк)
— Известно 7 изоферментов
— цитоплазматические растворимые КА I (114800, эритроцитарная), КА II (259730), КА III (114750, мышечная) КА VII (114700)
— КА IV (114760) находится в связи с поверхностью клеток
— КА V — митохондриальная
— КА VI (114780) — секретируемая
— Ингибиторы карбоанги-дразы нашли широкое применение при ряде заболеваний (например, при глаукоме)
— При недостаточности КА II развивается синдром Живо-Венсёла (мраморная болезнь мозга): низкорослость, гепатоспленомегалия, остеосклероз, черепной гиперостоз; ухудшение зрения в связи с давлением минерализованной ткани на зрительный нерв, диафизарный склероз, кальцификация базальных ганглиев, анемия, экстрамедуллярный гемопоэз, нормальный или пониженный интеллект, эпизоды гипокалиемического пареза; начало заболевания примерно в 2 года жизни (переломы костей). Лабораторно: почечный канальцевый ацидоз; дефекты остеокластов. См. также Ацидоз метаболический. Остеосклероз и остеопетроз. Л-ра: Guibaud P et al: Osteopetrose et acidose renale tubulaire. Deux cas de cette association dans une fratrie.Arch. Franc. Pedial. 29: 269-286,1972; Hu PY et al Seven novel mutations in carbonic acid anhydrase II deficiency syndrome identified by SSCP and direct sequencing analysis. Hum. Mutat. 9: 383-387, 1997; Laitala T, Vaananen, H.K.: Inhibition of bone resorption in vitro by antisense RNA and DNA molecules targeted against carbonic anhydrase II or two subunits of vacuolar H(+)-ATPase. / Clin. Invest. 93: 2311-2318, 1994; Nagao Y et al: Genomic organization of the human gene (CAS) and pseudogene for mitochondrial carbonic anhydrase V and their localization to chromosomes 16q and 16p. Genomics 28: 477-484, 1995; Tashian RE: Genetics of the mammalian carbonic anhydrases. Adv. Genet. 30: 321-356, 1992. Карбоксипептидаза В (*212070, КФ 3.4.12.7, xp.13, ген CPB2) - сывороточный а-глобулин, инактивирующий компоненты комплемента СЗа, С4а, С5а, брадикинин и калли-дин. Дефект гена (р) — главная причина наследственного ангионевротического отёка. Синонимы: Карбоксипептидаза М(В2), кининаза I; инактиватор анафилатоксина. Карбоксиэстераза 1 (*114835, сериновая эстераза моноцитов типа 1, КФ 3.1.1.1, 16ql3-q22, ген CES1). Недостаточность (5Я) зарегистрирована при ревматоидном артрите, некоторых лимфомах, хронических В-клеточных лейкозах. Л-ра: Bell AL et al: Heredofamilial deficiency monocyte esterase in patients with rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 51: 668-670, 1992. Карнитин ацетилтрансфераза (*600184, КФ 2.3.1.7, 9q34.1, ген CRAT{CAT1}). При врождённой недостаточности (р): ребёнок плохо сосёт, эпизоды атаксии; парез глазодвигательных нервов; расстройства сознания, дыхательная недостаточность. Примечание. Карнитин ацетилтрансферазы - группа ферментов, катализирующих перенос ацильных групп от тиоэфиров ацил-КоА к карнитину (образуются соответствующие ацилкарнити-ны. По субстратной специфичности различают: карнитин-о-пальми-тоил трансферазы (типы 1 и 2, 600528 и 600650), карнитин октано-илтрансфераза (КФ 2.3.1.137), карнитин ацетилтрансфераза. См. также Дефекты окисления жирных кислот. Карнитин ацилкарнитин транслоказа. см. Дефекты окисления жирных кислот. Карнитин-опальмитоилтрансфераза, см. Дефекты окисления жирных кислот. Карнозиназа (гомокарнозиназа, КФ 3.4.13.3, хр. 18). Известно два заболевания, вызванных наследуемой (оба — р) недостаточностью фермента: гомокарнозиноз (236130, спастическая параплегия, отставание в умственном развитии, увеличено содержание гомокарнозина) и карнозинемия (*212200, 18q21.3, ген CNSN) отставание в умственном развитии, миоклонические судороги, карнозинемия,карнозинурия). См. также ГАМК трансаминаза, глутамат декарбоксилаза, сук-цинат-полуальдегид дегидрогеназа. Синонимы: XAA-HIS дипептидаза, аминоацилгистидин дипептидаза. Примечания:
— Кофактор фермента — цинк
— Гомокарнозин — специфичный для мозга дипеп-тид ГАМК и гистидина
— Фермент, возможно, идентичен неспецифической цитозольной дипептидазе (КФ 3.4.13.18, пептидаза А, гли-цил-глицин дипептидаза, глицил-лейцин дипептидаза, М2-В-Аланилар-гинин дипептидаза)
— Карнозиназа отнесена к пептидазам семейства М25. Л-ра: Gibson KM et al: Inborn errors of GABA metabolism. BioEssays 4: 24-27, 1986; Willi SM et al: A deletion in the long arm of chromosome 18 in a child with serum carnosinase deficiency. Pediat. Res. 41:210-213, 1997. Каталаза(*115500, КФ 1.11.1.6, ген САТ). Точечные мутации гена приводят к развитию акаталазии (акаталаземия, Та-кахары болезнь): врождённое отсутствие или низкий уровень каталазы крови, часты повторяющиеся инфекции и изъязвления дёсен, полости рта, носоглотки вследствие невозможности или ослабления гидролиза Н20,. Примечания
— Болезнь впервые описал отоларинголог Такахара
— Распространённость акаталазии особенно велика в Японии (частота гетерозигот — 1,4%). Л-ра. Ogata M: Acatalasemia. Hum. Genet. 86: 331-340, 1991; Takahara S, Miyamoto H: Three cases of oral gangrene due to lack of catalase in the blood. Nippon Jibi-Inkoka Gakkai Kaiho 51: 163, 1948. Катепсин К, см.
— пикнодизостоз
— в статье Акроостеолиз. ct-Кетоглутарат дегидрогеназа. а-Кетоглутаратдегидроге-назный комплекс состоит из 3 субъединиц: а-кетоглутарат дегидрогеназа (Elk, 130410, оксиглутарат дегидрогеназа, КФ 1.2.4.2, 7р13-р11.2, ген OGDH), дигидролипоил сукцинилт-рансфераза (E2k, 14q24.3, ген DLST, 126063), дигидролипоил дегидрогеназа (ЕЗ, 246900, хр. 7). Известна недостаточность а-кетоглутарат дегидрогеназы (р), развивается глутарацидурия (тип ИВ), метаболический ацидоз, врождённый молочнокислый ацидоз. Часто смерть в раннем детстве. Примечание: активность ферментов комплекса уменьшена при болезни Альцхаймера. Л-ра: Christensen E: Prenatal diagnosis of glutaryl-KoA dehydrogenase deficiency: experience using first-trimester chorionic villus sampling. Prenatal Diag. 14: 333-336, 1994; Uziel G et al: Riboflavin-responsive glutaric aciduria type II presenting as a leukodystrophy. Pediat. Neural 13: 333-335, 1995; Wang SP et al: 3-hydroxy-3-methylglutaryl KoA lyase (HL): mouse and human HL gene (HMGCL) cloning and detection of large gene deletions in two unrelated HL-deficient patients. Genomics 33: 99-104, 1996. а-Кетокислот с разветвлёнными цепями декарбоксилаза см. Болезнь кленового сиропа (nl). Киназа фосфорилазы (* 172471, субъединица, у2,16р12.1 -р1 1.2, ген PHKG2): гликогеноз печени, аутосомно-доминантная форма. Кинурениназа (*278600, КФ 3.7.1.3). При дефекте фермента (известны как витамин В6-зависимая, так и независимая формы) развивается ксантуренацидурия (р): умственная отсталость. Л-ра: Tada К et al: Vitamin B6 dependent xanthurenic aciduria. TohokuJ.